PSC (pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych) – aktualne badania kliniczne. Czy w 2025 roku możemy się spodziewać leku na PSC?

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC, primary sclerosing cholangitis) to przewlekła cholestatyczna choroba wątroby charakteryzująca się postępującym włóknieniem i zwężaniem dróg żółciowych. Dotychczas nie ma zatwierdzonych leków spowalniających postęp PSC a jedyną opcją w zaawansowanym stadium pozostaje przeszczepienie wątroby.​ Tutaj przeczytasz więcej na temat choroby.

W związku z tym na całym świecie trwają intensywne badania kliniczne nad różnymi klasami leków, które mogłyby zmienić przebieg PSC lub łagodzić jego objawy. Poniżej przedstawiono aktualnie badane terapie, wraz z informacjami o fazie i statusie badań, przewidywanym terminie zakończenia oraz potencjalnej dacie wprowadzenia do leczenia. Czego możemy się zatem spodziewać i kiedy?

Norursodeoksycholowy kwas (NorUDCA)

NorUDCA jest zmodyfikowaną formą kwasu ursodeoksycholowego (UDCA), zaprojektowaną tak, aby wykazywała silniejsze działanie żółciopędne oraz przeciwzapalne. W badaniu fazy II wykazano, że NorUDCA obniża poziom fosfatazy alkaicznej (ALP), kluczowego markera cholestazy, w zalezności od dawki. Bezpieczeństwo leku było porównywalne do placebo.

Obecnie prowadzone jest wieloośrodkowe badanie fazy III NCT03872921, którego celem jest porównanie skuteczności NorUDCA z placebo u pacjentów z PSC. Rekrutację zakończono. W przypadku pozytywnych rezultatów NorUDCA może być pierwszym zarejestrowanym lekiem modyfikującym przebieg PSC, a jego wprowadzenie do terapii przewiduje się na lata 2025–2026.

Nebokitug (CM-101)

Firma Chemomab Therapeutics ogłosiła plany przeprowadzenia badania klinicznego fazy III nad lekiem nebokitug (wcześniej znanym jako CM-101) w leczeniu pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (PSC). Decyzja ta została podjęta po pozytywnych wynikach badania fazy II SPRING, w którym nebokitug wykazał korzystny wpływ na różne wskaźniki związane z PSC, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowanym lub zaawansowanym stadium choroby.​

Nebokitug działa poprzez blokowanie aktywności białka CCL24, które odgrywa rolę w procesach zapalnych i włóknieniu dróg żółciowych charakterystycznych dla PSC. W badaniu SPRING zaobserwowano poprawę markerów zapalenia i włóknienia, takich jak wyniki standardowych badań krwi wątrobowych, pomiary Fibroscan oraz wskaźniki ELF (Enhanced Liver Fibrosis).​

Planowane badanie fazy III, określane jako badanie kluczowe, ma na celu dostarczenie danych niezbędnych do oceny przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) skuteczności i bezpieczeństwa nebokitugu w leczeniu PSC. Badanie to skupi się na ocenie wpływu leku na powikłania związane z progresją PSC, z nadzieją na opóźnienie wystąpienia tych komplikacji u pacjentów. Status badania można śledzić na stronie inwestora badań Chemobab Therapeutic

Volixibat

Volixibat o numerze badania NCT04663308 to doustny inhibitor IBAT, badany w międzynarodowym badaniu fazy IIb z udziałem pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych i nasilonym świądem. Wstępna analiza danych (czerwiec 2024) wykazała obiecującą redukcję świądu oraz akceptowalny profil bezpieczeństwa. Lek podawany jest doustnie w dawce 20 mg dwa razy dziennie i do tej pory wykazywał istotne zmniejszenie nasilenia świądu w porównaniu z placebo. Zakończenie badania planowane jest na 2025 rok. Jeśli kolejne fazy potwierdzą skuteczność, lek może zostać zatwierdzony jako terapia objawowa świądu w PSC około 2027 roku.

Ritivixibat (A3907)

Ritivixibat NCT05642468 w tym badaniu zostanie sprawdzone jak bezpieczny i tolerowany jest w leczeniu osób z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC). Głównym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji leku po dawkach wielokrotnych. Drugorzędne cele obejmują ocenę właściwości farmakokinetycznych (badanie interakcji organizmu z lekiem przez cały okres narażenia) oraz zmiany parametrów bezpieczeństwa za pomocą badań laboratoryjnych, takich jak enzymy wątrobowe, poziomy kwasów żółciowych i markery syntezy kwasów żółciowych. Ośrodki, w których odbywa się badanie chorych na PSC w Polsce to: Częstochowa INTER-MED, Katowice, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. Prof. Kornela Gibinskiego, Mysłowice, ID Clinic.

Elafibranor (Irifarmo, GENFIT/GFT505)

Elafibranor to agonista receptorów jądrowych PPAR-α oraz PPAR-δ, który poprzez aktywację tych szlaków działa przeciwzapalnie i poprawia metabolizm kwasów żółciowych. Po niepowodzeniu programu w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), elafibranor został skierowany do badań w chorobach cholestatycznych, takich jak PSC (pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych).

Badanie fazy II (ELMWOOD), w którym pacjenci z PSC otrzymują elafibranor w dwóch dawkach (80 lub 120 mg dziennie) lub placebo. Głównym celem jest ocena wpływu na parametry cholestazy oraz bezpieczeństwa terapii. Rekrutacja została zakończona; status badania to „aktywny, ale nie rekrutujący”. Pierwsze wyniki są spodziewane w latach 2024/25. W listopadzie 2023 r. elafibranor uzyskał przyspieszoną aprobatę FDA w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej (PBC), co może skrócić potencjalną ścieżkę rejestracyjną także w pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych. Aktualizację tego badania można śledzić pod numerem NCT05627362

HTD1801 (berberyna–UDCA)

HTD1801 to nowatorska cząsteczka łącząca berberynę – naturalny związek o działaniu metabolicznym i przeciwzapalnym – z kwasem ursodeoksycholowym. Dzięki tej konstrukcji lek wykazuje działanie wielokierunkowe: poprawia metabolizm lipidów, łagodzi stany zapalne i korzystnie wpływa na skład żółci.

W badaniu fazy IIa u 55 pacjentów z PSC (często z towarzyszącym stłuszczeniem wątroby i cukrzycą typu 2) lek osiągnął zarówno pierwszy, jak i kilka drugorzędowych punktów końcowych, poprawiając poziomy ALT, AST, markery zapalne i lipidogram. Nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych. FDA przyznała HTD1801 status Fast Track oraz leku sierocego w PSC. Firma HighTide Therapeutics po zakończeniu fazy II prowadzi rozmowy z FDA i przygotowuje się do badania fazy IIb/III. Przy korzystnym przebiegu, lek mógłby być dostępny około 2027–2028 roku. Co istotne, HTD1801 wykazuje także skuteczność w leczeniu NASH, co potwierdza jego potencjał hepatoprotekcyjny. Można oczekiwać, że gdy tylko faza III wystartuje, informacje o naborze pacjentów pojawią się na ClinicalTrials.gov, stronach organizacji pacjenckich PSC, grupach wsparcia oraz mediach społecznościowych w tym pscinfo.pl

Antybiotykoterapia: doustna wankomycyna

Wankomycyna, antybiotyk z grupy glikopeptydów, od wielu lat stosowana jest off-label u dzieci z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. W badaniach obserwacyjnych u części pacjentów zaobserwowano poprawę parametrów biochemicznych oraz spowolnienie progresji choroby. Choć dokładny mechanizm działania pozostaje niejasny, przypuszcza się, że lek ten modyfikuje skład mikrobioty jelitowej, eliminując bakterie promujące stan zapalny, a także wspomaga wzrost populacji przeciwzapalnych limfocytów T regulatorowych (Treg).

Mimo licznych opisów przypadków oraz badań obserwacyjnych, dotychczas brakowało randomizowanych badań klinicznych z udziałem dorosłych. Obecnie prowadzone są dwa badania fazy II:

W USA, badanie prowadzone przez Mayo Clinic (NCT03710122) obejmuje dorosłych pacjentów z PSC w ośrodkach w Minnesocie, Arizonie i Florydzie. Analizowane są różne dawki wankomycyny oraz ich wpływ na przebieg choroby. Status: badanie aktywne, ale nie prowadzi rekrutacji – co oznacza, że zakończono nabór i trwają analizy danych. W Wielkiej Brytanii, badanie PSC-VANC prowadzone przez University of Birmingham zakończyło rekrutację w 2023 roku. Jego celem jest kompleksowa analiza mechanizmów działania wankomycyny z uwzględnieniem zmian mikrobioty, odpowiedzi immunologicznej oraz parametrów biochemicznych.

Jeśli wyniki tych badań potwierdzą skuteczność terapii (np. poprawę poziomu ALP czy spowolnienie włóknienia), wankomycyna mogłaby być szerzej zalecana jako leczenie wspomagające PSC. Jako lek generyczny nie wymaga nowej rejestracji – wdrożenie ograniczałoby się do aktualizacji wytycznych klinicznych. Pierwsze wyniki mogą pojawić się w ciągu 1–2 lat.

Przeszczep mikrobioty jelitowej (FMT)

FMT (ang. fecal microbiota transplantation) to procedura polegająca na przeszczepieniu kału od zdrowego dawcy, której celem jest przywrócenie prawidłowego składu mikrobioty jelitowej. W kontekście pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, często współistniejącego z nieswoistymi zapaleniami jelit, zaburzenia mikroflory są powszechne, co czyni FMT obiecującym podejściem terapeutycznym.

Po obiecujących wynikach badań otwartych (m.in. badanie Allegrettiego, w którym część pacjentów po FMT wykazywała poprawę ALP), ruszyło pierwsze na świecie randomizowane badanie FMT w pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych – projekt FARGO.

Badanie fazy IIa, prowadzone przez University of Birmingham we współpracy z fundacją LifeArc i organizacją PSC Support, obejmuje 58 pacjentów z PSC. Zostali oni zrandomizowani do otrzymania: cotygodniowych wlewek FMT (przetworzony kał zdrowego dawcy) lub placebo, przez okres 8 tygodni.

Celem badania jest ocena wpływu FMT na skład mikrobioty, poziomy enzymów wątrobowych oraz jakość życia pacjentów. Pierwszy pacjent otrzymał terapię w połowie 2024 roku, a wyniki końcowe planowane są na lata 2025–2026.

W przypadku potwierdzenia skuteczności, FMT może stać się przełomową alternatywą dla klasycznych leków – jako terapia biologiczna oparta na modyfikacji flory jelitowej. Jej wdrożenie wymagałoby jednak stworzenia banków materiału i ujednolicenia procedur. PSC Support (Wielka Brytania) zapowiada działania na rzecz udostępnienia FMT pacjentom w ciągu 5 lat od zakończenia badania.

Sulfasalazyna (badanie SHIP)

Sulfasalazyna to znany lek 5-ASA, szeroko stosowany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Istnieją hipotezy, że może wywierać również korzystny wpływ w PSC – zarówno poprzez działanie przeciwzapalne w jelicie, jak i bezpośrednie działanie w wątrobie, dzięki metabolitowi – sulfapirydynie.

W USA trwa badanie fazy II – SHIP. Jest to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z eskalacją dawki, w którym uczestniczy około 40 dorosłych pacjentów (w wieku 15–80 lat) z PSC. Badanie prowadzone jest w kilkunastu ośrodkach w USA.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest prawdopodobnie zmiana poziomu ALP po kilku miesiącach terapii sulfasalazyną w porównaniu do placebo. Rekrutacja trwa od 2019 roku i została opóźniona przez pandemię COVID-19. Wyniki spodziewane są w 2025 roku. Ze względu na szeroką dostępność sulfasalazyny jako leku generycznego, ewentualne wdrożenie nie wymagałoby rejestracji – wystarczyłaby pozytywna rekomendacja w wytycznych.

Aspiryna (badanie ASP-PSC)

U pacjentów z PSC (pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) występuje znacznie podwyższone ryzyko rozwoju nowotworów – szczególnie raka dróg żółciowych (cholangiocarcinoma) i jelita grubego. Obserwacyjne dane sugerują, że przewlekłe przyjmowanie małych dawek aspiryny może zmniejszać ryzyko rozwoju cholangiocarcinoma czyli raka dróg żółciowych..

Aspiryna działa zarówno przeciwzapalnie jak i przeciwnowotworowo.

Na tej podstawie uruchomiono w Wielkiej Brytanii jedno z największych badań klinicznych w historii PSC – ASP-PSC. Celem badania jest sprawdzenie, czy długotrwałe stosowanie niskich dawek aspiryny (100 mg/dobę przez 5 lat) może: zmniejszyć częstość nowotworów (rak dróg żółciowych, rak okrężnicy), opóźnić rozwój niewydolności wątroby i konieczność przeszczepu.

Badanie ma charakter wieloośrodkowy i akademicki – bierze w nim udział ok. 40 ośrodków w Wielkiej Brytanii, a rekrutacja jest nadal otwarta. Ze względu na długość obserwacji, wyniki spodziewane są dopiero pod koniec lat 20. (2027+). Aspiryna jako lek powszechnie dostępny i tani może stanowić prostą metodę poprawy rokowania u pacjentów z PSC – jednak konieczne jest potwierdzenie, że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego.

Podsumowanie:

Leki modulujące metabolizm kwasów żółciowych są obecnie jedną z najbardziej intensywnie badanych grup terapeutycznych w leczeniu PSC (pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych). NorUDCA znajduje się najbliżej potencjalnej rejestracji, a jego wprowadzenie może nastąpić już w latach 2025–2026. Inhibitory IBAT (volixibat, maralixibat), nowatorskie inhibitory ASBT (A3907), agoniści PPAR (elafibranor) oraz cząsteczki hybrydowe (HTD1801) stanowią obiecujące kierunki rozwoju. Wyniki aktualnie trwających badań dostarczą kluczowych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa tych terapii oraz pozwolą ocenić ich potencjalne miejsce w przyszłych schematach leczenia PSC.

Wśród nowych podejść terapeutycznych w PSC szczególne zainteresowanie budzą interwencje skierowane na oś jelitowo-wątrobową i mechanizmy zapalne. Zarówno doustna wankomycyna, jak i FMT celują w przywrócenie prawidłowej mikroflory jelitowej. Sulfasalazyna i aspiryna, znane leki o potencjale przeciwzapalnym i przeciwnowotworowym, mogą stać się tanimi i łatwo dostępnymi opcjami wspierającymi terapię osób chorujących na PSC (pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych).

Wyniki toczących się badań klinicznych, spodziewane w najbliższych kilku latach, przyniosą odpowiedź, które z tych strategii będą mogły zostać włączone do przyszłych wytycznych leczenia pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Wygląda na to, że jesteśmy bliżej niż kiedykolwiek, pierwszego leku w dziejach tak rzadkiej i trudnej choroby. Jest nadzieja – a to już dużo więcej niż jeszcze dekadę temu.

Źródła:

ClinicalTrials.gov

PSC Support UK (www.pscsupport.org.uk)

PubMed (baza publikacji naukowych)

Wyniki badań z AASLD i EASL (2023–2024)

Informacje ze stron firm farmaceutycznych (Mirum, Ipsen, Chemomab, Pliant Therapeutics)

Masz pytanie lub chcesz się podzielić swoją historią? Napisz do mnie na admin@pscinfo.p